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行业发展

发布者:未知 发布时间:2020-07-14
        正电子断层显像(PET)是一种利用少量标记有发射正电子核素的生物分子定量测定生理参数的核医学成像技术,通过测定这些分子进入人体后的聚集、分布、代谢等生理、生化变化,从分子水平动态的进行无创伤定量测定,早期、灵敏并且准确地进行疾病诊断、疗效监控、愈后判断。
PET显像所用的显像剂是构成人体的天然元素发射正电子的同位素,如11C、13N、15O及其类似物18F等标记的生物活性物质。广泛应用于肿瘤诊疗、心肌显像、神经退行性疾病早期发现和炎症组织成像诊断等,实现生理和病理过程的快速、无损实时成像,是分子影像(molecular imaging)和精准医学(precision medicine)的重要基石,为真正意义上的早期诊断、及时治疗提供新的手段和途径。

一、PET显像剂的种类
PET显像剂的开发和应用是PET显像成功的要素之一,能有效地应用于肿瘤成像的PET显像剂必须具备两个要素:首先要有足够的特异性,能够有效克服血管细胞等屏障到达靶向位点,其次能够在靶向位点富集信号具有高灵敏度。目前临床上使用和正在研究的PET显像剂可分为以下几种:
(1) 代谢类显像剂:包括葡萄糖、氨基酸或蛋白质、磷脂和核酸代谢显像剂等。目前临床使用最多的PET显像剂是葡萄糖代谢显像剂2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG),占临床使用率的90%以上。18F-FDG是葡萄糖类似物,代谢途径与天然葡萄糖类似,能反映体内葡萄糖代谢状态,进而反映组织细胞的代谢过程,广泛应用于脑代谢、心肌代谢的研究和肿瘤性质的鉴别。但 18F-FDG为非特异性肿瘤显像剂,除肿瘤外,正常组织及一些良性病变也可摄取18F-FDG,因此有一定的假阳性和较高的阴性预测值[12, 13]。为拓展PET显像的用途,弥补18F-FDG的不足,目前有多种PET显像剂正在研究和进行临床实验中。其他代谢类显像剂包括:氨基酸代谢显像剂11C-蛋氨酸(11C-MET)[14]、O-(2-18F-氟乙基)-L-酪氨酸(18F-FET)[15]18F-氟-α-甲基酪氨酸(18F-FMT)[16]以及细胞磷脂代谢显像剂11C或18F标记的胆碱(11C-choline或18F-choline)[17, 18]等。
(2) 受体显像剂:雌激素受体显像剂18F-16α-氟雌二醇(18F-FES)[19]已应用于乳腺癌患者的原发灶和转移灶的PET显像;用18F、11C、64Cu和68Ga等正电子核素标记奥曲肽(octreotide)进行的肿瘤生长抑素受体显像和治疗已用于甲状腺癌、胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤、嗜铬细胞瘤、小细胞肺癌等[20, 21]
(3) 乏氧显像剂:18F-氟米索硝唑(18F-MISO)[22]为硝基咪唑类肿瘤乏氧显像剂,是临床应用最早的18F标记的乏氧组织显像剂。
(4) 细胞凋亡显像剂:如11C-膜联蛋白Ⅴ(11C-AnnexinⅤ)和18F-AnnexinⅤ[23, 24],用于检测肿瘤细胞的凋亡情况。
(5) 反义显像和基因表达监测显像剂:如用64Cu、68Ga等正电子核素标记反义寡核苷酸进行反义显像的研究。

二、PET显像剂的现状
1、18F-FDG
1976年,在布鲁克海文国家实验室(Brookhaven National Laboratory)首次合成了18F-FDG。18F-FDG 是指氟代脱氧葡萄糖,其完整的化学名称为 2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖,通常简称为 FDG。葡萄糖是人体三大能源物质之一,恶性肿瘤细胞由于代谢旺盛,导致对葡萄糖的需求增加,因此静脉注射葡萄糖类似物 18F-FDG 后,大多数肿瘤病灶会表现为对 18F-FDG 的高摄取。18F-FDG 注入人体,其会在糖代谢异常部位聚集,与相关糖蛋白结合,并通过氟-18 产生穿透力极强的γ衰变能力,被 PET 设备捕获,这种诊断是常用的用于全身分子影像技术。因此可应用 18FDG PET-CT 显像可早期发现全身肿瘤原发及转移病灶,准确判断其良、恶性,从而正确指导临床治疗决策,是目前为止具有临床意义的最早期肿瘤诊断方法。此外,通过对心肌、脑组织的 18F-FDG 糖代谢功能测定,可早期发现和诊断存活心肌和脑功能性病变,干预疾病的发生发展,达到早期防治目的。因 18F-FDG 可准确反映体内器官/组织的葡萄糖代谢水平,因此被誉为“世纪分子”,是目前 PET-CT 显像的最主要显像剂。
2、氨基酸及其衍生物
人脑对葡萄糖的连续利用阻碍了[18F] FDG PET成像策略对脑肿瘤的成像。 因此,放射性标记的氨基酸(AAs)由于其在健康大脑中的低摄取而被广泛应用于大脑PET成像。标记AA的最常见核素是11C和18F,第一种核素可以使AA的结构保持不变,第二种核素可以在PET中心应用而无需现场生产。 另外,由于D-AA没有生物学功能,因此所需的放射性标记的AA应包含超过95%的天然L-形式。
目前,一种广泛应用的放射性标记的AA是用于脑肿瘤成像的L- [甲基-11C]蛋氨酸,但由于11C的半衰期短,每次生产最多只能使用2-3名患者。O-(2- [18F]氟乙基)-L-酪氨酸([18F] FET)的摄取和图像对比度与L- [甲基-11C]蛋氨酸相似,但由于18F的半衰期而具有优势。 [18F] FET不会被代谢,也不会被整合到蛋白质的生物合成中,而是通过肿瘤细胞特异性转运来转运,这种转运在恶性细胞中被加速,导致在肿瘤组织中的高积累。
3,4-二羟基-6- [18F]氟-L-苯丙氨酸[18F] FDOPA可以反映突触前的多巴胺能合成和芳香族AA脱羧酶的酶活性。 [18F] FDOPA在以帕金森病,运动障碍和精神分裂症为首的神经精神疾病中得到广泛应用。
3、胆碱衍生物
胆碱是细胞膜磷脂生物合成的必需分子,因此被标记为11C和18F(例如,[18F]氟甲基胆碱和[18F]氟乙酰胆碱),应用于前列腺癌和脑肿瘤。目前,其他显像剂如[68Ga]前列腺特异膜抗原(PSMA)-11、[18F]PSMA-1007和[18F]DCFBC(N-[N-[(S)1,3-二甲氧基丙基]氨甲酰]-4-[18F]氟苄基-L-半胱氨酸)也在临床中显示出优越的结果,但是,胆碱衍生物仍然是临床上最常用的前列腺癌PET显像剂。
4、[13N]NH3
放射性核素13N作为[13N]NH3([13N]氨)广泛应用于评价心肌灌注。由于[13N]NH3的半衰期很短,需要一个现场回旋加速器和一个快速合成过程。
5、放射性靶向蛋白
除了上述具有生物或生理功能(例如,L- [甲基-11C]蛋氨酸和[18F] FDG用于代谢,[13N] NH3用于灌注)的PET示踪剂外,还有大量直接针对特定受体,转运蛋白的示踪剂,酶和抗原可用于临床常规,试验或临床前研究。在肿瘤学中,PSMA具有特殊和当前的意义。 PSMA的表达在前列腺癌和前列腺转移中被上调,并且可以被放射性标记的肽[18F] PSMA-1007靶向。它适合对侏儒性肿瘤和转移瘤进行成像。肿瘤学中的特定PET示踪剂。胺能系统)的放射性示踪剂,其 [11C] raclopride和[18F] fallypride在反射D2 / D3亚型或锥体束外D3受体方面特别有效。
6、淀粉样β斑块的PET显像剂
 [11C]匹兹堡化合物([11C]PIB)(2-[4-(甲胺基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-醇)是第一个用于特异性淀粉样蛋白β斑块成像的PET显像剂。随后,18F标记的淀粉样示踪剂已经被引入,[18F]氟替美摩尔(维沙美;GE Healthcare)是匹兹堡化合物的氟衍生物。另外两种18F标记的淀粉样显像剂是[18F]氟哌啶醇(Neuraceq;Piramal)和[18F]氟哌啶醇(AMYViD;Eli Lilly)。

三、中国PET药物的现状
2010 年版《中国药典》共收载放射性药品23个品种,2015 年版《中国药典》增加了7种,其中24种为放射性药品制剂,6种为非放射性配套药盒,品种与国外大致相同,涉及11种核素,包括 99mTc标记药物10种,131I和32P各3种;另外还有一些部(局)颁标准品种约 20 个左右,如铟113mIn 泮替膦酸注射液、放射性胶体金198Au注射液等,但缺少相应统一的国家标准。在2010年版《中国药典》有多数放射性药物存在检查、鉴定缺项的情况,且在由国家药典委员会编写的《中华人民共和国药典临床用药须知化学药和生物制品卷》(简称《临床用药须知》)中亦有一些用量错误和用量不一致等问题,表明我国在放射性药物方面投入不足,放射性药物专业技术人员缺乏。但是近年来我国也陆续出现一些创新药,代表我国放射性药物的研发水平。例如,2018年9月13日,国家药品监督管理局批准江苏原子医学研究所的氟[18F]阿法肽注射液的临床试验申请;解放军总医院核医学科开发出了多种 18F- 标记的脑受体药物及细胞凋亡显像药物 18F-ML-10 等;北京大学肿瘤医院完成 PET固体靶核素 64Cu、124I 生产及初步研究,能够满足放射性标记,具有较好的应用价值。
截至目前,我国批准使用的正电子药物共 12 种,包括氟 -[18F]脱氧葡糖、氟 -[18F]氟化钠、碳 -[11C]乙酸盐、碳-[11C]一氧化碳、碳 -[11C]蛋氨酸、碳 -[11C]胆碱、碳 -[11C]氟马西尼、碳 -[11C]雷氯必利、碳 -[11C]甲基 -N-2β-甲基酯 -3β-(4- 氟 - 苯基)托烷、碳 -[11C]甲基哌啶螺环酮等。同时,在中国开展的临床试验共 6 项,包括尿素[14C]呼气试验药盒、氯化镭[223Ra]注射液、碘[131I]爱克妥
昔单抗注射液和铼[188Re]依替膦酸盐注射液。

四、常用核素介绍
正电子核素 半衰期 产物
Carbon-11 20.5min 14N(p,)11C
Nitrogen-13 10.0min 16O(p,)13N
Oxygen-15 2.1min
 
14N(d,n)15O
Fluorine-18 110min 18O(p,n)18F (F-)
20Ne(d,)18F(F2)
Gallium-68 68min Ge-68的子体(271天)
Rubidium-82 1.27min Sr-82的子体(25天)

五、诊断用的PET显像剂
随着PET/PET-CT 普及,以18F、68Ga为代表的诊断用放射性药物研发近年来得到了迅速发展,特别是正电子药物发展尤为迅速。除世纪分子—18F-FDG外,2012年,Lilly公司的 Amyvid([18F]Florbetapir注射液)用于帮助评价成年人阿尔茨海默病(AD)和其他原因的认知下降,成为首个用于 AD 诊断的正电子药物;2013年、2014年,FDA 又陆续批准 GE 公司的 Vizamyl([18F]Flutemetamol 注射液)和 Pirama 公司的Neuraceq([18F]Florbetaben注射液)用于AD诊断,结束了以往只能以尸检为最终确证手段的时代,真正实现早期诊断和干预,这也显示靶向性放射性药物的临床潜力正在快速转化为临床实用阶段。2016年 FDA 又批准靶向前列腺癌的 Axumin(18F-fluciclovine)和靶向神经分泌瘤诊断的 Netspot(68Ga-dotatate)。此外,靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)、SSTR、TKI 等靶点还有多个潜在新药,例如68Ga-PSMA-11、68Ga-PSMA-617、18F-PSMA-1007、111In-PSMA-617、68Ga-DOTA-PA1、125/131I-IBA-CP 等已显示良好的效果。

六、治疗用的放射性药物
应用于临床的治疗用放射性药物品种很少,只占放射性药物种类的 20%,主要有 131I、90Y、89S、153Sm、32P、198Au、186Re等核素标记的化合物,用于肿瘤、类风湿治疗等。从最初的[131I]NaI 用于甲亢和甲状腺瘤治疗,32P用于红细胞增多症,[89Sr]SrCl2 用于前列腺癌骨转移疼痛等,到2002 年,FDA 批准 Biogen Idec/Schering AG 的 Zevalin(ibritumomab,替伊莫单抗),首个放射性标记的单克隆抗体,由放射性同位素 90Y 和 CD20 单抗组成,用于难治复发 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗。2005年,FDA批准葛兰素史克的Bexxar(131I tositumomab 复方制剂)用于治疗表达CD20 抗原的复发性或难治性低分度滤泡状或已变形的非霍奇金淋巴瘤患者,包括那些对利妥昔单抗无应答的难治性非霍奇金淋巴瘤患者。2018年 7 月,FDA 批 准 Progenics Pharmaceuticals 的 Azedra(ioben-guane 131I)用于系统性治疗肾上腺出现罕见肿瘤(无法通过手术进行移除),且疾病发生转移的患者,是治疗此类罕见肾 上 腺 肿 瘤 的 首 款 疗 法 。 此 外 ,FDA还批 准Nordion BTG international 公 司 90Y 玻 璃 微 球(Theras-pheres)和澳大利亚 Sirtex 公司 90Y 树脂微球(SIR-Spheres),与使用氟尿苷的肝动脉化疗相结合,用于治疗从原发性结直肠癌转化而来的不能通过手术切除的转移性肝肿瘤。放射性治疗药物具有良好的市场和经济效益,近年来日益受到重视,特别是 177Lu、223Ra、225Ac 等核素的发展,欧美又陆续有治疗用放射性药物批准上市,例如:2018年10月,诺华公司收购美国生物制药公司 Endocyte,获得包括 177Lu-PSMA-617,225Ac-PSMA-617[9]在内的在研的潜在 first-in-class 放射性配体疗法(RLT),用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。同年 1 月,诺华收购 Ad-vanced Accelerator Applications(AAA),获得首个获批的肽受体放射性核素疗法 Lutathera (177Lu- dotatate),用于治疗罕见病生长抑素受体阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤。α 核素射程短,能量沉积快,副作用小,具有治疗肿瘤的巨大潜力,一直是良好的备选核素。2013 年 5 月,FDA 批准拜耳制药公司的 Xofigo(223RaCl2 注射液)用于治疗有骨转移症状但无已知内脏转移的去势抵抗性前列腺癌患者,成为首个 α 核素治疗药物,揭开 α 核素治疗时代。目前,223Ra、225Ac 和 227Th 三种 α 核素都已进入临床试验阶段。

七、国内可备案的放射性药品
为了规范医院自行制备的正电子放射性药物,国家药品监督管理局牵头,起草并印发了《医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定》(国食药监安[2006]4号),从正电子放射性药品的制备环境、人员资质、环境和设备等多方面进行了约束,并明确规定了正电子放射性药品管理采用备案制,医疗机构制备的正电子放射性药品满足本单位使用,如调剂需国家药监局备案等;并制定了医疗机构制备正电子类放射性药品的质量管理规范和省级药监备案的12种放射性药品,分别是:氟-[18F]脱氧葡糖(18F-FDG)、氟-[18F]氟化钠(18F离子)、氮-[13N]氨水(13N-NH4+)、氧-[15O]水(15O-H2O)、碳-[11C]乙酸盐(11C-Aceate)、碳-[11C]一氧化碳(11C-CO)、碳-[11C]蛋氨酸(11C-Methionine)、碳-[11C]胆碱 (11C-Choline)、碳-[11C]氟马西尼(11C-FMZ)、碳-[11C]雷氯必利(11C-Racloprode)、碳-[11C]甲基 2-甲基酯(4-氟-苯基)托烷(11C-CFT)、碳-[11C]甲基哌啶螺环酮(11C-NSMP)。截止2017年,大陆医疗机构装备回旋加速器近110台,主要用于生产18F-FDG;有30%的医疗机构生产11C标记药物,主要集中在碳-[11C]蛋氨酸等;有少数单位生产氮-[13N]氨水用于临床研究与疾病的显像诊断,个别医疗机构可 以制备科研用的 64Cu核素。


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